Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui dan menganalisis Biaya Operasional dibandingkan Pendapatan Operasional (BOPO), Non Performing Loan (NPL), Net Interest Margin (NIM), dan Loan to Deposit Ratio (LDR) terhadap Profitabilitas Pada Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 2 Periode 2016-2020. Populasi penelitian ini adalah Bank Umum di Indonesia yang Terdaftar dalam Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 2. Pengambilan sampel dalam penelitian ini menggunakan teknik purposive sampling dan didapatkan 26 bank. Data sekunder bersumber dari Laporan Keuangan yang dipublikasikan oleh masing-masing Bank Umum yang tergolong dalam Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 2 selama tahun 2016-2020 serta situs resmi Otoritas Jasa Keuangan (www.ojk.go.id). Metode analisis data yang digunakan dalam penelitian ini adalah model analisis linier berganda. Teknik analisis menggunakan uji statistik F, uji Statistik t, dan uji koefisien determinasi (R2). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa variabel BOPO, NPL, NIM, dan LDR secara simultan berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas. Berdasarkan hasil uji t disimpulkan bahwa variabel BOPO, NIM, dan LDR berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas, sedangkan NPL secara parsial tidak berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas. Hasil analisis regresi linier berganda diperoleh Adjusted R2 sebesar 0,924, hal ini menjukkan bahwa kontribusi variabel independen dalam menjelaskan variabel dependen sebesar 92,4% dan sisanya dijelaskan oleh variabel lain yang tidak diteliti.