Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis signifikansi pengaruh rasio BOPO, NPL, NIM, dan LDR baik secara simultan maupun parsial terhadap profitabilitas pada Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 3 periode 2015-2019. Populasi dalam penelitian ini adalah Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 3. Teknik pengambilan sampel menggunakan metode purposive sampling. Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah data sekunder yang diperoleh dari laporan keuangan yang dipublikasikan di Otoritas Jasa Keuangan. Model analisis data menggunakan Model Analisis Regresi Linier Berganda, sedangkan teknik analisis data menggunakan Uji F, Koefisien Determinasi (Adjusted R²), dan Uji t. hasil analisis dan pembahasan menunjukkan bahwa variabel Biaya Operasional dibandingkan Pendapatan Operasional (BOPO), Non Performing Loan (NPL), Net Interest Margin (NIM), dan Loan to Deposit Ratio (LDR) secara simultan berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas pada Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 3 periode 2015-2019. Secara parsial, variabel Biaya Operasional dibandingkan Pendapatan Operasional (BOPO) secara parsial berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas, variabel Non Performing Loan (NPL) secara parsial berpengaruh tidak signifikan terhadap Profitabilitas, sedangkan variabel Net Interest Margin (NIM) secara parsial berpengaruh tidak signifikan terhadap Profitabilitas, serta variabel Loan to Deposit Ratio (LDR) secara parsial berpengaruh signifikan terhadap Profitabilitas pada Bank Umum Kegiatan Usaha (BUKU) 3 periode 2015-2019.